虚拟筛选-8|越大越好，还是小而美？

虚拟筛选

2026-03-27

导语

  在虚拟筛选的世界里，一场关于 “规模” 的争论正在悄然上演。当云计算推动筛选规模突破数十亿分子时，有人惊呼 “越大越好”；但现实中，一些仅用数十万分子的小规模筛选却同样催生了临床候选药物。这场 “大象与麻雀” 的较量，究竟谁更胜一筹？本文结合 David E. Clark 教授的观点，带你看透虚拟筛选的规模逻辑。

一、当虚拟筛选进入 “巨无霸” 时代

近年来，虚拟筛选的 “军备竞赛” 愈演愈烈：

  • 超大规模案例：

  某研究对 9900 万至 1.38 亿个 “按需合成” 分子进行对接，成功发现 AmpC β- 内酰胺酶抑制剂（Ki=77 nM）和多巴胺 D4 受体激动剂（180 pM），仅耗时 1.2 天（动用 1500 个 CPU）。

更震撼的 “千兆对接” 案例中，14.3 亿分子针对 PNP 和 HSP90 靶点的筛选，最快 18 小时完成（消耗 55 年 CPU 时间）， top 化合物抑制活性达 4 μM。

  • 技术诱惑：

  支持者认为，更大的数据库意味着更丰富的化学多样性，结合云计算的算力，能覆盖更多潜在活性结构，甚至突破传统筛选的 “偏见”。

二、小而美的逆袭：两个经典案例

当业界为 “规模神话” 惊叹时，David E. Clark 教授用两个真实案例证明：成功未必依赖海量数据。

案例 1：糖皮质激素受体拮抗剂的 “精准筛选”

背景：已知药物米非司酮虽能缓解精神病性重度抑郁（PMD），但因缺乏糖皮质激素受体（GR）选择性而受限。当时无 GR 的 X 射线结构，需依赖基于配体的虚拟筛选方法。
策略：

  • 从 71.8 万商业化合物中，通过分子性质过滤（如分子量、logP）和聚类，浓缩至 862 个分子。
  • 首轮虚拟筛选仅购买 18 个化合物测试，即发现非甾体类苗头化合物（Ki=4.5 μM）。
  • 后续两轮二维相似性搜索（新增 38 个化合物），迅速优化出高活性分子（Ki=16 nM），最终开发出临床候选药物 CORT118335，目前进入 II 期临床试验。

案例 2：纤溶酶抑制剂的 “层层过滤”

挑战：现有药物氨甲环酸（TXA）药代动力学和活性不足，且高通量筛选（HTS）因检测通量限制不可行。
策略：

  • 以 10 个已知抑制剂（含 TXA）为起点，先用四种二维指纹相似性方法从 100 万化合物中筛选出 1000 个分子。
  • 再通过三维静电和形状相似性筛选（参考 TXA 的 X 射线结构），最终测试 68 个化合物，发现苗头化合物 4-PIOL，优化后得到临床候选药物 AZD6564。

三、规模迷思：大数据的陷阱与成本考量

1. 更大≠更好的三大理由

  • 化学空间的 “冰山效应”：
    类药化学空间估计有 10⁶³ 种分子，即便最大的虚拟库（如默克 MASSIV 的 10²⁰分子）也仅是沧海一粟。盲目扩大规模可能让 “needle in a haystack” 变成 “needle in a galaxy”，反而降低效率。
  • 相关性缺失：
    海量分子中，大量结构与靶点无关。Hoffmann 等指出：“化学空间的大小不保证与特定靶点的相关性或多样性。”
  • 成本黑洞：

生成 10¹⁰分子的构象集成本约 2 万美元，每年更新数据库需持续投入。单次三维形状搜索成本约 100 美元，加上云存储（10¹⁰分子的 SMILES 需 1TB 存储）和软件许可费，大规模筛选对中小企业可能成为 “烧钱游戏”。

2. 小规模筛选的核心优势

  • 聚焦性：
    通过预过滤（如分子性质、聚类）剔除 “噪音”，让有限资源集中于高潜力分子。例如第一个案例中，862 个分子的 “精挑细选” 比随机筛选效率提升近千倍。
  • 人为经验的价值：
    计算化学家的直觉至关重要。如在纤溶酶抑制剂筛选中，选择 “三维静电相似性” 策略而非盲目扩大数据库，正是基于对靶点特性的深入理解。

四、未来趋势：平衡的艺术

David E. Clark 并非否定大规模筛选的价值，而是强调 “合适才是最好”：

  • 硬靶点的特殊需求：
    对于难成药靶点（如蛋白 - 蛋白相互作用），大规模筛选可能通过 “广撒网” 突破传统限制。
  • 资源分层策略：

中小企业：聚焦小规模、高针对性筛选，利用二维指纹 + 三维相似性的组合拳，降低成本。

大型药企：可探索大规模筛选，但需结合实验验证（如优先测试前 1000 个分子），避免算力浪费。

  • 技术融合：

无论规模大小，高质量的分子预处理（如构象生成、质子化状态校正）和多方法融合（如指纹 + 对接 + 机器学习）都是成功关键。

结语

  虚拟筛选的本质是 “用智慧替代蛮力”。正如 Schumacher 在《小即是美》中所言：“真正的效率源于对本质的洞察，而非规模的堆砌。” 从数十万到数十亿分子，选择的核心在于你是在寻找 “大海里的针”，还是 “针尖上的宝石”？ 对于多数药物研发项目，或许一块精心雕琢的 “璞玉”，比一吨未经筛选的矿石更有价值。

参考资料
1. Clark DE. Virtual Screening: Is Bigger Always Better? Or Can Small Be Beautiful? J Chem Inf Model. 2020 Sep 28;60(9):4120-4123.